Энергия, секс, самоубийство - Страница 123

123

Парадоксальная связь между митохондриальными мутациями и старением

Поиск связи между мутациями и старением оказался неблагодарным занятием. Одна многообещающая теория утверждала, что главным виновником старения являются накапливающиеся на протяжении жизни мутации в ядерных генах. Никто не спорит, что они вносят вклад в старение и тем более в такие заболевания, как рак, но никакой связи между продолжительностью жизни и накоплением мутаций в ядерной ДНК нет, так что главной причиной старения они быть не могут.

Общепринятая эволюционная теория старения, впервые сформулированная Джоном Б. С. Холдейном и Питером Медаваром, представляет собой вариацию на тему мутаций. Согласно этой теории, они накапливаются не на протяжении жизни индивидуума, а за время существования многих поколений. Дело в том, что естественный отбор не может выбраковывать те аллели генов, вредное действие которых отложено на конец жизни. Классический пример — болезнь Хантингтона. Она начинается после выхода из возраста репродуктивной зрелости, поэтому ничто не мешает носителю этого аллеля передать его своим детям. Болезнь Хантингтона — страшная вещь и потому находится в центре внимания медицинских исследований, но сколько других аллелей имеет такой же отложенный эффект? Холдейн предположил, что старение — мусорное ведро для мутаций «замедленного действия». Сотни или тысячи мутаций, ускользнувших от внимания естественного отбора, накапливаются на протяжении многих поколений. Данная теория, несомненно, содержит здравое зерно, но сомневаюсь, что ее можно примирить с исключительной пластичностью старения. Генетические исследования последних двадцати лет показали, что продолжительность жизни можно очень существенно увеличить, даже у некоторых млекопитающих за счет точечных мутаций в особо важных генах. Это было бы невозможно, если бы старение действительно было прописано в последовательностях сотен или тысяч генов. Если один критический ген контролирует активность многих других, но эти подчиненные гены — мутантные, то проблема не в их активности, а в их последовательностях. Для исправления этих последовательностей понадобились бы тысячи одновременных мутаций во всех затронутых генах, а такое могло бы произойти только за врет существования, как минимум, нескольких поколений. Каковы бы ни были причины, факт остается фактом: во всем животном царстве продолжительность жизни регулируется, и контроль этой регуляции очень значителен.

С митохондриальными мутациями своя история, и в этом случае теорию тоже трудно примирить с фактами. Тем не менее митохондриальные мутации представляют более многообещающее поле для объяснения старения и болезней, чем ядерные мутации, по крайней мере на первый взгляд. Тому есть две причины. Во-первых, как мы видели в предыдущей главе, митохондриальные мутации накапливаются гораздо быстрее, чем ядерные. Значит, на протяжении жизни организм может накопить больше мутаций, и это накопление в принципе можно увязать с ухудшением работы органов при старении. Во-вторых, эти мутации могут наносить организму очень значительный вред, они — актеры на главных ролях, а не статисты. Митохондриальные заболевания — яркий пример их разрушительной силы.

Так насколько быстро накапливаются митохондриальные мутации? Точно трудно сказать, потому что уровень изменений из поколения в поколение ограничивается естественным отбором. Для большинства митохондриальных генов темпы эволюции примерно в 10–20 раз выше темпов мутаций в ядерных генах, но в контрольном участке скорость может быть в 50 раз выше. Поскольку мутации «фиксируются» в геноме, только если они не наносят катастрофического ущерба (в противном случае они элиминируются отбором), истинная скорость изменений может быть еще выше. Энтони Линнэйн (Университет Монаш, Австралия) и его коллеги из университета г. Нагоя (Япония) в своей классической работе, опубликованной в журнале Lancet в 1989 г., попробовали понять, насколько быстро могут происходить такие изменения, на примере дрожжей. Выбор объекта был связан с тем, что дрожжи, как знает каждый пивовар или винодел, не зависят от кислорода. Они могут получать энергию за счет брожения, при этом образуются спирт и углекислый газ. Брожение происходит вне митохондрий, поэтому дрожжи выживают даже при серьезном повреждении митохондрий. Еще в 1940-х гг. обнаружили штамм дрожжей, который назвали petite (маленький), так как его рост был заторможен. Впоследствии оказалось, что характерный для этой формы медленный размер обусловлен мутацией petite. Ее носители, лишенные обширного участка митохондриальной ДНК, были неспособны к дыханию. Важно, что мутация petite возникает спонтанно в культурах дрожжей со скоростью примерно одна мутация на 10–1 000 клеток в зависимости от штамма. Напротив, ядерные мутации происходят исключительно медленно как у дрожжей, так и у высших эукариот, — примерно одна мутация на каждые 100 миллионов клеток. Иными словами, если судить по дрожжам, митохондриальные мутации накапливаются, по крайней мере в 100 тысяч раз быстрее, чем ядерные мутации. Если такая высокая частота мутаций характерна и для животных, то она вполне объясняет старение; честно говоря, в таком случае непонятно, почему мы не падаем замертво практически сразу.

Теперь ученые принялись искать ответ на вопрос, как быстро накапливаются митохондриальные мутации в тканях животных и людей. Замечу, что в этой области кипят горячие споры, и консенсус только-только начинает складываться. Трудности поиска консенсуса отчасти связаны с использованием разных методов определения числа мутаций: методы секвенирования ДНК иногда дают завышенный результат для мутантных последовательностей по сравнению с «нормальными». Поэтому результаты, полученные в разных лабораториях, могут отличаться на порядки величины. Как часто бывает в жизни, тем, кто надеется найти митохондриальные мутации, обычно удается их откопать, в то время как скептики если и встречают их, то в очень небольшом количестве. Скорее всего, дело вовсе не в намеренной фабрикации данных, а в том, где и как искать. Возможно, обе стороны правы.

123