Энергия, секс, самоубийство - Страница 89

К началу 1990-х гг. исследователи поняли, что некоторые онкогены и гены-супрессоры опухолей действительно контролируют судьбу клетки, влияя на апоптоз. Иными словами, рак возникает из-за клеток, потерявших способность к апоптозу, а они теряют эту способность после мутаций, затрагивающих гены смерти. К генам смерти относятся любые гены, который подталкивают клетку к апоптозу, и к ним могут относиться как онкогены, так и гены-супрессоры опухолей, потому что и те и другие могут отменить приказ совершить самоубийство. Как сказал в свое время Уайли, «билет до апоптоза прилагается к билету до рака, и чтобы добраться до рака, нужно сначала аннулировать билет до апоптоза».

За исполнение программы клеточной смерти отвечают особые палачи — белки каспазы. (Раньше эти белки назывались «цистеин-зависимые аспартат-специфические протеазы», но, по-моему, их современное название несколько более выразительно.) У животных описано больше десятка различных каспаз, и 11 из них есть у людей. Все они работают примерно одинаково: режут белки на кусочки. Некоторые из обрезков, в свою очередь, активируются и приступают к разрушению других компонентов клетки, например ДНК. Интересно, что каспазы не производятся на заказ по мере необходимости, а образуются постоянно, а потом ждут мобилизации в неактивном состоянии. Каспазы — это дамоклов меч, подвешенный над клеткой на тонкой нити. Бросает в дрожь от мысли, что эта тихая машина смерти затаилась практически во всех эукариотических клетках.

Все мы сидим под этим дамокловым мечом и должны радоваться, что нить, на которой он подвешен, довольно прочная. После активации каспаз назад дороги нет, но требуются многочисленные проверки и перепроверки, прежде чем древний механизм смерти придет в движение. В последние двадцать лет эта система контроля интенсивно изучается, однако разобраться в хаосе названий и сокращений может только крайне дотошный читатель. Ситуацию усложняет то, что по историческим причинам один и тот же ген называется по-разному у разных организмов. Это напоминает мне кельтскую музыку, где одна и та же мелодия часто известна под разными названиями, а одно и то же название относится к разным мелодиям. Бесконечные вариации на тему — это очень мило, но пониманию не способствует. Приведу пример: ген ced-3 нематоды называется nedd-2 у мыши, dcp-i у плодовой мушки-дрозофилы и ICE (интерлейкин-1-бета-конвертирующий фермент) у людей (так как сначала открыли, что он вовлечен в производство иммунного посредника интерлейкина-1-бета). Когда показали, что ген ced-3 важен для апоптоза у нематод, ученые присмотрелись к гену ICE и поняли, что он тоже отвечает за производство каспазы. Теперь его называют каспаза-1, хотя он, видимо, играет не столь существенную роль в апоптозе у человека, как ced-3 в апоптозе нематод. Каспазы и другие похожие ферменты (паракаспазы, метакаспазы) были найдены у грибов, растений, водорослей, простейших и даже губок. Они практически универсальны у всех эукариотических организмов, и надо полагать, что их предшественники уже были у самых ранних эукариот, то есть, возможно, 1,5–2 миллиарда лет назад.

Я не собираюсь заводить вас в болото подробностей. Скажу только, что регуляция апоптоза — это сложный, многоступенчатый процесс, когда одна каспаза активирует другую, та — следующую и т. д. Под конец каспазного каскада в действие приводится маленькая армия палачей, которая и разрубает клетку на части. Этот процесс может быть обращен вспять практически на каждой ступени за счет других белков, отвечающих за то, чтобы ложная тревога не привела к оргии смерти и разрушения.

Митохондрии — ангелы смерти

Только что описанные представления сложились к середине 1990-х гг. Никакие из них не были опровергнуты. Тем не менее за последнее время интерпретация накопленных фактов настолько изменилась, что сложившаяся в 1990-е гг. парадигма подверглась революционным изменениям. С точки зрения этой парадигмы ядро клетки представляет собой ее операционный центр, и оно же контролирует ее судьбу. Во многих отношениях, конечно, так и есть, но в случае апоптоза это не так. Живительно, но клетки, лишившись ядра, сохраняют способность к апоптозу. Принципиально новым было открытие того факта, что судьбу клетки контролируют митохондрии. Именно они решают, жить ей или умереть.

Машину смерти можно привести в действие двумя способами. Раньше они казались очень разными, но последние исследования находят у них некоторые общие черты. Первый механизм называется внешним путем апоптоза, потому что сигнал к запуску машины смерти подается извне, через «рецепторы смерти» на внешней стороне клеточной мембраны. Например, активированные иммунные клетки производят химические сигналы (такие, как факторы некроза опухоли), связывающиеся с «рецепторами смерти» раковых клеток, находящихся на начальных стадиях трансформации. «Рецепторы смерти» передают в клетку сигнал, который активирует каспазы и вызывает апоптоз. Было понятно, что многие подробности нуждаются в уточнении, но казалось, что картина в общем и целом ясна. Ничего подобного!

Второй механизм запуска машины смерти называется внутренним путем апоптоза. Как следует из названия, толчок к самоубийству приходит изнутри и обычно связан с повреждением клетки. Например, повреждение ДНК в результате ультрафиолетового облучения активирует внутренний путь, приводя к апоптозу клетки без какого-либо внешнего сигнала. Были найдены сотни триггеров внутреннего пути апоптоза, которые не действуют через «рецепторы смерти», а непосредственно повреждают клетку. Они потрясающе разнообразны. Апоптоз вызывают многие токсины и вещества, загрязняющие окружающую среду, а также некоторые лекарства, использующиеся в химиотерапии рака. Вирусы и бактерии тоже могут вызывать апоптоз. Это особенно хорошо видно в случае СПИДа, когда погибают сами иммунные клетки. Вызывают апоптоз и многие стрессовые факторы: перегрев, переохлаждение, воспаление, оксидативный (или окислительный) стресс. Клетки могут совершать апоптоз после сердечного приступа, инсульта или трансплантации органа. Все эти разнообразные пусковые механизмы независимо приводят к одному и тому же результату — активации каскада каспаз, и поэтому характер апоптоза во всех этих случаях очень похож. Надо полагать, сигналы каким-то образом сходятся к одному и тому же «выключателю», который переводит фермент каспазу из неактивной формы в активную. Эта биохимическая задача специфична как замок и подходящий к нему ключ. Но что, спрашивается, может распознать разные сигналы, оценить их силу и направить их по единому пути одним поворотом ключа — активацией каскада каспаз?